关注脓毒症脑病，改善脓毒症预后
脓毒症是重症监护室最主要的死亡原因，占全球病死率的19.7%，是感染引发的机体反应失调从而导致的危及生命的器官功能障碍[1]。脑常常是脓毒症患者最先受累的器官，表现为脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），是ICU最常见的脑病之一，与病死率升高、住院时间延长、医疗费用增加高度相关。随着医疗技术的进步及对脓毒症治疗方案的一再优化，2017年脓毒症病死率较1990年下降了52.8%，幸存者数量稳步增长，然而，超过50%的存活患者出院后患有长期的认知功能障碍，严重影响了日常生活质量，给家庭和社会带来了巨大的医疗负担[1]。因此提高SAE重视程度，分析亟待解决的科学问题并展望今后的研究方向，具有重要的临床价值和社会意义。
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1 关注脓毒症相关性脑病危害
脓毒症相关脑病（SAE）被定义为身体对各种感染的炎症反应引起的弥漫性脑功能障碍，临床表现多种多样，从轻度意识错乱和谵妄到严重的认知障碍和昏迷等，可以出现兴奋、抑制或两种状态的混合，其中急性期最常见的是谵妄。严重不良事件可导致脓毒症患者的预后显著恶化，病死率随着严重不良事件严重程度的增加而增加。有些研究者认为脓毒症出现脑功能障碍是暂时的、可逆的，但是更多更有信服力的研究证实，脓毒症可能会带来长期的后遗症。通过对脓毒症幸存者长期追踪发现，这类人群面临癫痫发作的长期风险显著增高，其风险大概是普通人群的5倍，在住院期间出现SAE的患者，脓毒症与癫痫发作之间的关联性最强，提示了脓毒症导致了脑损伤，而脑损伤又会导致长期后遗症[2]。超过50%的幸存的脓毒症患者出院后可能会出现长期或永久性损害，包括行为改变、认知障碍、生活质量下降或过早死亡[3]。在相当比例的患者中，认知功能障碍甚至可以达到轻度阿尔茨海默病的程度。除认知功能障碍外，脓毒症幸存者中精神障碍（如抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和自残倾向）的发生率高于普通人群[4]。
2 诊断方法
SAE在脓毒症患者中发病率为8%~70%，之所以存在如此大的差异，主要与重视程度不足和缺乏统一的诊断标准有关。自2004年第一版脓毒症指南发布以来，国际国内对脓毒症定义及诊疗方案一再更新，但对SAE均语焉不详，没有一版指南对SAE诊疗方案给出规范的建议，揭示了目前对SAE重视不足、认识不清的实情。SAE尚未有特异性的诊断方法，目前主要是采取排除性诊断，即在确定患者存在颅外感染的情况下，排除了大脑的直接感染、代谢性脑病、多器官功能衰竭、栓塞、药物不良反应等情况后，结合患者的临床症状和辅助检查等来进行SAE的诊断。常用来评估SAE精神状况的量表有格拉斯哥昏迷量表（GCS）、ICU的意识模糊评估方法、蒙特利尔认知（MoCA）量表评分、Ramsay-Scale和Richmond激越镇静量表[5]。但由于脓毒症患者常使用镇静药，往往会掩盖精神症状，所以还需要借助其他辅助检查。脑电图（EEG）是最常用的技术手段，早在1992年研究者就发现EEG的异常与脓毒症患者是否发生脑功能障碍以及严重程度有关，早期标准EEG异常还可以预测脓毒症患者病死率[6]。根据现有文献，脓毒症的EEG表现为缺乏反应性、过度的θ和δ活动、脑电图癫痫发作(ESZ)和周期性放电(PDs) ，但是这些表现显著受到研究设计类型、不同研究人群、脓毒症严重程度和时间进程的影响，而且缺乏特异性，也可见于其他类型的中枢神经系统疾病，故目前并没有统一公认的临床标准[7]。颅脑CT和MRI常用来除外缺血或出血病变，但也有研究发现SAE时MRI主要表现为vir chow-Robin间隙周围的白质病变，范围从散在多发到弥漫性病变，在FLAIR像表现为高信号，并且白质损伤程度随着休克时间的延长恶化，与病死率及不良神经预后密切相关，这一结果在儿童脓毒症群体中也得到证实[8]。经颅多普勒也可以预测SAE患儿的发展和预后，与脓毒症未发生脑功能障碍的患儿相比，SAE患儿的搏动指数（PI）和电阻指数（RI）显著升高，死亡患者在基线时的PI和RI显著高于幸存者，ROC曲线分析显示PI和RI作为随访结束时病死率的预测指标具有良好性能，PI的敏感度为83.3%，特异度为81.0%，RI的敏感度为79.2%，特异度为61.9%[9]。此外，在脓毒症脑病动物实验中进行的动态PET/CT成像和多参数MRI、功能性磁共振成像（fMRI）和质子磁共振波谱（1H-MRS）、超声测量视神经鞘直径（ONSD）等检查手段的效应价值探索也取得了一定成果，但目前尚未在临床推广。
为了寻找SAE特异性的生物标志物，研究者们进行了诸多探索，但目前尚未发现被公认的指标。S100β和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的水平升高提示神经胶质细胞的损伤和血脑屏障的破坏，与脓毒症未出现脑功能障碍患者相比，SAE患者血清中S100β和NSE的水平显著升高，二者均表现出较好的不良预后相关性，尤其是第1天到第3天的S100β水平的动态变化[10-11]。Tau蛋白也是脑损伤的标志物之一，在SEA群体中明显升高，它的临界值75.92 pg/mL在预测严重脓毒症患者的28 d病死率方面具有81.1%的敏感度和86.1%的特异度[12]。除上述指标外，还有IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、4-羟基苯乙酸等在SAE时均有一定程度升高。但是目前发现的标志物都是非特异性的，在其他中枢神经系统疾病中也被检测到，如脑外伤、脑出血、缺血性脑病等。
3 病理生理机制
虽然研究者对SAE有了一定的认识，但迄今为止，病理生理机制尚未十分明确，目前发现多种因素参与了SAE的发病过程，包括血脑屏障功能障碍、小胶质细胞活化、脑血流障碍、肠道菌群失调等，这些因素协同作用，可能是SAE发病的潜在机制。
3.1 血脑屏障功能障碍
血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）由内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞共同构成，将中枢神经系统与外周循环分开，严格控制二者之间的物质交换，保护中枢神经系统免受外周循环中有毒物质的侵害。动物研究发现，脂多糖（LPS）诱导的脓毒症合并抑郁样行为小鼠BBB功能受损，SAE患者的大脑MRI表现出血管源性水肿和白质高信号，提示BBB破坏[13-14]。BBB功能受损的关键因素是全身炎症和氧化应激，正常情况下星形胶质细胞充当中枢神经系统的稳态细胞，脓毒症时细胞炎性因子IL-6、IL-1β、TNFα和MCP1等全身性上调，引起星形胶质细胞增生及活化，本质上这一改变属于防御性反应，然而脓毒症时炎症反应严重失调，因此星形胶质细胞过度增生及活化，产生炎症级联反应，导致抗炎及促炎因子过度分泌，形成恶性循环，加剧神经元受损[15]。活化后的星形胶质细胞过度表达VEGF-A和胸苷磷酸化酶（TYMP/内皮细胞因子1，ECGF1），抑制内皮细胞紧密连接蛋白（TJ）蛋白的表达，加速BBB的破坏，同时，星形胶质蛋白过度分泌CCL11，触发小胶质细胞迁移和ROS产生，导致海马神经元受损，发生行为改变和记忆障碍[16-17]。实验还发现Dawley大鼠注射LPS后，星形胶质细胞的细丝和终足在12 h和7 d时明显稀疏，并且这些变化伴随着血管渗透性的增加，表明BBB的完整性被破坏[18]。
血管内皮细胞（ECs）构成BBB主要细胞成分，内皮细胞凋亡或结构损伤会提高BBB通透性，研究发现LPS诱导的脓毒症小鼠ECs呈时间依赖性凋亡，这一现象可能与LPS导致线粒体膜电位降低和氧化应激增加有关[19]。TJ主要位于内皮细胞之间，封闭分子的细胞旁通路，大大减少极性溶质从血浆向脑细胞外液的渗透，对维持BBB的完整性起着重要作用。通过对脓毒症死亡患者尸检发现，脑组织样本中血管内皮间的紧密连接蛋白occludin、claudin-5和zonula occludens（ZO）-I显著下调，提示BBB功能受损[20]。同时脓毒症时脑内皮细胞中的NF-kB通路过度激活，下调TJ蛋白ZO-1和claudin-5，内皮通透性增加，导致BBB功能障碍[21]。
此外，脓毒症时导致BBB功能障碍的原因还有很多，如内皮细胞中鞘脂代谢的改变、基质金属蛋白酶（MMP）介导的TJ下调、周细胞活化等。
3.2 小胶质细胞活化
小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在应对各种病原体导致神经元的损伤中起着重要的防御作用，正常情况下保持灭活的静止状态，脓毒症时炎症信号级联被启动，炎症介质上调，虽然旨在作为对抗脓毒症的防御反应，但小胶质细胞激活后进一步诱导活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)和谷氨酸的释放。持续的小胶质细胞激活产生细胞毒性环境，导致神经元功能异常和细胞死亡，诱导认知功能障碍，导致SAE的进展。活化的小胶质细胞还分泌IL-1β，通过激活p38-MAPK信号通路抑制轴突发育和突触形成，导致脓毒症患者出现记忆障碍[22]。同时，小胶质细胞在维持BBB的完整性方面起着重要作用，研究表明大肠杆菌O55:B5诱导的脓毒症小鼠大脑EC通透性降低，受影响程度与小胶质细胞的数量及活化程度密切相关，这一机制可能与ZO-1、claudin-5和其他TJ蛋白表达下调有关[23]。
3.3 脑灌注不足
灌注不足导致脑缺血在SAE的发病机制中具有重要作用。许多研究表明，SAE患者的脑血流（CBF）显著减少，通过对脓毒性休克死亡患者进行尸检发现脑缺血的发生率为100%，对缺血敏感的脑区如海马、额叶皮质、脑干、杏仁核、下丘脑等更为多见[20]。这与脓毒症时大循环障碍和微循环受损密切相关。由于脓毒症时血管自动调节能力受损，所以即使在充分的血流动力学恢复后，脑微循环障碍仍会发生。与健康对照组相比，脓毒症患者中作为脑血管阻力指标的PI明显升高，脑小动脉的扩张速度更慢，程度更小。SAE的早期临床症状在PI高于1.3时发生率明显升高，PI升高的患者还表现出较低的格拉斯哥昏迷评分。大脑不同区域的功能障碍会导致不同的行为障碍，例如脑干功能障碍可导致吞咽困难、神经内分泌系统失调和睡眠障碍，下丘脑或杏仁核的紊乱与行为变化有关，包括抑郁、恐惧和焦虑，海马体和额叶皮质的破坏导致记忆功能障碍[24]。
神经炎症和缺血性损伤之间的互相作用也加剧了SAE的发生，脓毒症时失控的神经炎症激活内皮细胞触发凝血障碍，从而增强凝血级联活性，并促进微血栓形成，持续的微血栓形成导致更多的微循环闭塞，加重了局部缺血缺氧。
3.4 肠道菌群失调
肠道、微生物和大脑通过体液、免疫、内分泌、神经和代谢途径相互影响，被称为微生物-肠道-大脑轴（MGBA）。在健康宿主中，肠道微生物群维持肠道屏障完整性和免疫稳态，脓毒症时肠道生态失衡，通过代谢产物如短链脂肪酸来影响中枢神经系统导致神经炎症，这一过程可能与影响神经胶质细胞的表型和形态以及增加BBB渗透性有关[25]。肠道微生物群还能通过代谢产物激活迷走神经初级传入中的5-羟色胺能和γ-氨基丁酸能信号，影响小鼠的行为和认知[26]。另有研究发现，脓毒症时肠道菌群失调诱导肠上皮细胞的外泌体释放，随后导致肠系膜淋巴结中巨噬细胞产生的M1极化和IL-1β的累积，IL-1β以自噬依赖的方式促进脑神经元损伤和凋亡[27]。
4 治疗和管理
尽管SAE的病理生理学取得了一定的进展，但截至目前为止，仍未找到特异性的治疗方法，关键还是针对脓毒症的治疗，尽早启动集束化治疗，充分的液体复苏以尽快的恢复血流动力学稳定，维持脑灌注。谵妄常常是脓毒症的首发症状，要尽早识别，及时的给予抗感染及支持治疗。临床中对急性谵妄事件常加用精神类药物，但这一做法是否能够获益，目前没有足够令人信服的循证医学证据。研究发现常用的安定类药物如氟哌啶醇及第二代抗精神病药物并不能显著改变谵妄的持续时间，反而潜在的心脏风险显著提高[28]。同时ICU常用的苯二氮卓类和阿片类药物是发生急性SAE的独立危险因素，所以非必要，应尽可能不用。而另一种镇静药物α-肾上腺素受体激动剂—右美托咪定能够减轻小鼠脓毒症诱导的全身炎症、神经炎症、BBB完整性的损害和认知功能障碍，作用机制可能为抑制小胶质细胞激活，并通过激活α2A肾上腺素受体减少星形胶质细胞的反应性损伤，从而达到脑保护作用[29-30]。
基于MGBA的影响，调节肠道菌群治疗SAE受到了越来越多的关注。粪便微生物群移植（FMT）可以从健康个体获取完整的肠道生态系统，包括不同种类及比例的微生物以及负责免疫调节的必要底物和代谢物。FMT可以通过抑制炎症细胞分子、IBA-1的表达和神经递质紊乱、细胞凋亡和自噬，缓解SAE大鼠的海马体损伤[31]。但是由于专业设备、人员技术及监管要求，FMT在临床实践应用中普及较差。
SAE在中医理论中没有对应病名，可归属于“神昏”、“癫狂”、“郁证”，多数的学者认为本病以邪实为主，病机为痰、热、瘀胶结，阻滞清窍，治疗以涤痰、清热、通腑为主要原则。安宫牛黄丸作为“温病三宝”之首，能够清热解毒、芳香化浊、豁痰开窍，降低SAE患者血浆中IL-1、IL-6、TNF-6、S-100β、NSE水平，减轻神经炎症反应，保护脑组织，改善GCS评分及入住ICU 28 d的MoCA评分[32-33]。以安宫牛黄丸为底方的醒脑静注射液同样能够提高SAE患者的GCS评分[34]。作为通腑要药，大承气汤可以改善SAE患者的认知功能障碍，原因可能与减少LPS吸收、下调促炎递质及抗炎递质水平有关[35]。小儿牛黄清心散由天麻、胆南星、黄连、水牛角、大黄、冰片等药物组成，常用于小儿内热、惊厥、神志昏迷，研究发现小儿牛黄清心散还可以改善SAE患儿脑电图痫样放电，提高GCS评分，减少NSE水平[36]。连续针刺百会、水沟一周，可以降低SAE患者CRP、IL-6和NSE水平，改善GCS评分及认知功能，通过动物实验发现，其机制可能与上调脑组织脑红蛋白表达，从而正性调控p38MAPK信号通路、促进神经元突起生长有关[37-38]。
5 不足与展望
SAE是脓毒症的重要并发症，在脓毒症患者的生存和预后中起着至关重要的作用。近年来，SAE危害性逐渐被关注到，研究者们致力于进一步研究，虽然取得了一定的进展，但仍旧缺乏特异性的诊断手段和治疗方法，目前治疗以提高重视程度、避免诱发因素，积极治疗原发病，尽早开启集束化治疗为主，积极探索统一的诊断标准及特异性治疗方法仍是我们努力的方向。同时，中医药是中华民族的重要瑰宝，应该充分发挥中医药辨证施治的优势，丰富SAE治疗策略与手段，更好的为患者解决临床问题。
引用：刘艺, 菅原蓁, 吴彩军, 李春盛. 关注脓毒症脑病，改善脓毒症预后. 中华急诊医学杂志, 2023, 32(6): 719-723.
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